Como funciona a resistência à INSULINA

           Na postagem anterior, podemos perceber claramente a importância da insulina para o bom funcionamento do organismo humano. Mas como “essa tal de insulina” consegue retirar as moléculas de glicose do sangue e promover a entrada destas na célula (para armazenagem na forma de glicogênio ou para a biodegradação dessa glicose para síntese de energia)? Vejamos...

          A insulina por si só não é capaz de promover a entrada dessas moléculas na célula. Ela precisa de mecanismos que facilitem a sua atuação. Assim a insulina apenas inicia as suas atividades ao se ligar em receptores de membrana plasmática, sendo que esses receptores estão presentes em quase todas as células dos mamíferos, variando apenas em quantidade. Esses receptores são proteínas constituídas por 4 subunidades, sendo 2 subunidades α, localizadas na porção extracelular das células e, 2 subunidades β que são proteínas transmembranas. Essas subunidades estão unidades por ligações dissulfeto e cada uma desempenha um importante papel na atuação da insulina.

          As subunidades α são responsáveis pela ligação com a insulina, ou seja, são as proteínas que possuem o sítio de ligação com a insulina. Ao se ligar, as subunidades, responsáveis pela transmissão de sinal, ativam a enzima tirosinaquinase. O ATP fornece fosfatos necessários para a fosforilação de resíduos de tirosina de proteínas, tanto da célula como do próprio complexo receptor de insulina. O primeiro substrato proteico presente na célula que atua como substrato receptor de insulina foi denominado como IRS-1 e é uma proteína com aproximadamente 1235 resíduos de AA. Em seguida da descoberta da IRS-1 outras 3 também foram descritas. As transmissões de sinais pelas IRS’s são fundamentais pois sua fosforilação pode interagir com diversas proteínas adaptadoras e complexos de várias atividades enzimáticas, o que consequentemente caracteriza o efeito pleiotrópico (ou seja, diversas funções) da insulina, sendo fundamental a importância da sua fosforilação para a atividade insulínica.

           A entrada da glicose na célula ocorre portanto com a fosforilação das IRS em tirosina, o que permite a sua associação ao domínio Sh2 da subunidade regulatória da PI 3-quinase, levando à ativação desta enzima. Esta enzima catalisa a fosforilação diversas outras proteínas, resultando finalmente na estimulação do transporte de glicose para o interior celular.

           RESISTÊNCIA A INSULINA
           Algumas pessoas, mesmo os que não foram clinicamente diagnosticados como diabetes podem apresentar uma condição denominada pela comunidade médica como RI (resistência à insulina). Segundo o Médico Assistente da Divisão Clínica de Lípides, Incor HC-FMUSP, Dr. Antonio R. T. Gagliardi “A hiperinsulinemia que acompanha a RI pode levar a hipertensão arterial e displemia”, além desta condição ser considerada como pré-diabetes. É caracterizada por uma menor resposta biológica do que aquela considerada “normal” para uma determinada concentração de insulina. Mas como se dá essa resistência nos mamíferos?

           A obesidade é um fator de risco, onde pessoas com essa condição clínica possuem uma maior quantidade de gordura, tanto subcutânea (localizada nos membros), como gordura visceral (localizada na área abdominal). Esta última, por ser uma gordura hormônio ativa (ou seja, sintetiza e libera hormônios no organismo), produz hormônios e diversas outras proteínas inflamatórias que, ao se ligarem em aos seus respectivos receptores na membrana das células, fosforila resíduos de serina e trionina ao ativarem as enzimas responsáveis por esse processo (serinoquinase e trioninofosfatases). Esses resíduos estão presentes em toda a célula, e também nos receptores de insulina. É ai que está o grande problema!!

           Pacientes com sobrepeso e até mesmo obesidade possuem uma grande concentração de gordura visceral, o que consequentemente gera uma síntese demasiada dessas proteínas inflamatórias como tnf-alfa, interleucina 6 e interleucina 2. Essas proteínas ficaram demasiadamente concentradas na corrente sanguínea, havendo uma maior fosforilação de resíduos de de serina e trionina, e não irá fosforilar os resíduos de tirosina, essenciais para o funcionamento adequado das IRS. Como para que a insulina exerça a sua função de retirar as moléculas de glicose do sangue e transloca-las para o interior das células, é necessário que os seus receptores estejam em perfeito, ou no mínimo, bom “estado de funcionamento”, visto que todos os processos estão interligados e ocorrem em cadeia.

           Conclusivamente, o excesso de gordura visceral promove a liberação de substâncias inflamatórias que, em excesso na corrente sanguínea promove a fosforilação de resíduos de serina e trionina, e desfosforila aquele resíduo que deveria estar fosforilado, a tirosina. Como os resíduos de tirosina estão desforfolilados, os receptores de membrana de insulina não estarão excercendo adequadamente sua função... Assim haverá a necessidade de uma maior síntese de insulina pelo organismo (ou, como citado na postagem anterior, injeções de insulina fabricada in vitro) para que essa maior concentração de insulina seja suficiente para translocar a mesma concentração de glicose da corrente sanguínea para as células.

REFERÊNCIAS:
1. HABER, Esther P.; CURI, Rui; CARVALHO, Carla R.O. and CARPINELLI, Angelo R..Secreção da insulina: efeito autócrino da insulina e modulação por ácidos graxos. Arq Bras Endocrinol Metab[online]. 2001, vol.45, n.3, pp. 219-227. ISSN 0004-2730.
Visualizado em: <http://dx.doi.org/10.1590/S0004-27302001000300003.>

2.WAJCHENBERG, Bernardo L. et al.Resistência à insulina: métodos diagnósticos e fatores que influenciam a ação da insulina. Arq Bras Endocrinol Metab [online]. 1999, vol.43, n.2, pp. 76-85. ISSN 0004-2730.Visualizado em <http://dx.doi.org/10.1590/S0004-27301999000200003.>

3. GAGLIARD, Antonio Ricardo de toledo. Resistência à insulina [online].Visualizado em <http://departamentos.cardiol.br/sbc-da/2010/publicacoes/atheros2002/04%20-%20Resistencia%20a%20insulina.pdf>